Закрыть
Все сервисы
Главная
Лента заметок
Теги
Группы
Рейтинги

о раке

18 января´17 11:13 Просмотров: 194 Комментариев: 5
Evgen Dukhopelnikov12 год · Раз Семен и Алик не пишут популярное объяснение по ставшей знаменитой в последние дни работе, попробую я. А они если я где сильно совру - поправят. Когда я с утра спросил жену знает ли она что такое кето-енольная и амино-иминная таутомерия она просила вызывать дьявола на работе, потому что в квартире не убрано. Так наверное придется объяснять с самого начала для самых маленьких.Как известно, Уотсон и Крик в соответствующие давние годы открыли структуру ДНК, как молекулы, состоящей из двух комплементарных, т.е. парных цепочек азотистых оснований, где А можно пришивать к Т из второй цепочки, а Г - к Ц. Копируется ДНК с помощью довольно простой схемы - при необходимости создать новую цепочку существующая расплетается на две части, после этого для каждой из них создается новая парная и двойных спиралей, соответственно, получается две. Как это происходит? Специально обученный белок, транскриптаза, ползет по цепочке и на каждом шагу выполняет нехитрый алгоритм. Он смотрит на текущее "рабочее основание" цепочки и ждет, пока основание из свободного раствора рядом "сядет" в нужное место. Ну чисто из раствора приплывет и сядет. Если севшее основание в это место подходит - ну т.е. например транскриптаза "смотрит" на А, приплыло Т, крепко приклеилось - она хватает его цепкими лапками, пришивает к уже готовой части второй цепочки и переходит к следующему шагу программы. Если нет - ненужное основание плохо цепляется, быстро уплывает обратно, схватить его не удается, оно уплывает нафиг и транскриптаза остается ждать нового. Как-то так, шаг за шагом, и лепится новая цепочка.Возникает проблема. Вроде бы все просто и логично, но иногда - по космическим меркам "иногда", а так довольно реально - скопированная цепочка почему-то немного отличается от исходной, хотя казалось бы с чего бы... Ну а дальше, понятно, все или хорошо или плохо - скорее всего клетка с неправильно скопированной ДНК просто сдохнет почти сразу, иногда неправильная копия пойдет ткскзть в эволюционный процесс и у ваших детей вырастут рога или будут глаза непредусмотренного родителями цвета (это редко), ну а иногда дело может кончиться и раком. Что-то будет, короче. И вот еще примерно в 60-е же годы эксперимент показал, что вот действительно, случается такая херня, как "непарные пары" (воббловские), ну то есть когда основания стоят рядом не по строгому порядку "А к Т, Г к Ц", а шопопало, и что они действительно могут быть одной из причин этих самых мутаций, но вот какого хрена транскриптаза вдруг нарушает установленный порядок вещей и пришивает не то основание, что положено по паспорту - да черт ее знает. А интересно.Одна из версий развития событий была связана с (переходим к вызыванию дьявола) с таутомерией. В школьном курсе химии все учили, что существуют вещества-изомеры, т.е. те которые состоят из одних и тех же атомов, но атомы эти в молекуле расположены по-разному. Так формулу C6H12O6 имеют и глюкоза и фруктоза, но отличить их можно даже на вкус. Таутомеры - это тоже изомеры, но которые переходят друг в друга сами по себе, без приложения внешних усилий. Для нас сейчас будут наиболее интересны переходы группы С-NH2 в С=NH (амино-иминная) и группы С=O в С-OH (кето-енольная) таутомерия. Почему они интересны? Да потому что и NH2 и С=О группы есть в азотистых основаниях нуклеиновых кислот и расположены они достаточно близко чтобы водород (весьма подвижный атом) мог скакать с одного места на другое. Действительно если взять из холодильника банку азотистых оснований в ней будут в различных пропорциях все таутомеры. Их соотношением в принципе можно управлять внешними факторами (ультрафиолетом, кислотностью и т.д.) но для нас пока это не важно. А важно то что для того чтоб образовалась знаменитая комплементарная пара нужно чтобы группы NH2 и СO двух азотистых оснований оказались одновременно друг напротив друга. Тогда именно такой нуклеотид из свободно плавающих в растворе внутри ядра задержится напротив парного ему нуклеотида на образцовой нити ДНК на достаточное время, чтобы белок смог его ковалентно пришить к затравке и пошло наращивание нити ДНК при транскрипции. Что будет если эти группы из-за таутомерного перехода окажутся не на своих местах? Если изомеризуется одиночное основание из раствора - то ничего страшного, оно просто не сможет никуда приклеиться, поплавает еще немного и изомеризуется обратно. А если основание из цепочки-образца? Казалось бы тоже ничего, ну провисит белок лишние микросекунды на этой букве, до обратного перехода. А вот нет. Оказалось что таутомерные формы тоже могут образовывать водородные связи с азотистыми основаниями, но уже не с теми родными а с ДРУГИМИ. Такую версию придумали почти сразу, в те же 60-е, но по понятным причинам посмотреть глазами на то, так оно или не так, не удалось - событие это достаточно редкое,скачет транскриптаза по ДНК быстро и увидеть прямо действительно ли редкий таутомер проживет достаточно времени сам и сможет удержать на себе ошибочный нуклеотид чтобы белок успел его прочно пришить и включить в новую цепочку уже навсегда получалось не очень. Пришлось использовать расчеты и квантовую химию.Лирическое отступление или квантовая химия для самых маленьких. Есть такая штука уравнение Шредингера. Оно описывает поведение любой частицы во внешнем поле. Если ты его решишь - сможешь сказать где будет частица в любой момент времени. Есть только одна проблема. В одной молекуле например гуанина - 16 атомов, а это 16 ядер и 78 электронов. Каждая из этих частиц дает вклад в потенциальное поле, которое необходимо для описания поведения всех остальных. Итого система из 94 дифференциальных уравнений. Решить нельзя, но если использовать кучу упрощений и приближений - то можно с достаточной погрешностью (во времена когда я этим интересовался было около 20%) получить наиболее вероятное положение всех атомов в системе и энергии с которыми они друг с другом связаны. Ну тут по большому счету - чем круче компьютер, тем толще партизаны и то, что в 60-е годы представлялось нереальной вычислительной задачей, сейчас кое-как хотя бы приблизительно решается. Появились нужные вычислительные мощности, необходимые программы... кто-то просто ДОЛЖЕН был сесть и наконец это посчитать.Собственно, это и было сделано. Это реально интересные результаты с колоссальным объемом работы - 5 азотистых оснований, у каждого по несколько таутомеров, показано как может облегчаться или усложняться таутомеризация, расчитаны промежуточные продукты, времена существования таутомеров и таутомеров в паре, энергии связывания. Получилось, что таки да, похоже на правду, мудрый дядя Крик 50 лет назад не ошибся, предположив на пальцах такую штуку. И сие есть хорошо. И для мировой науки и лично для автора диссертации. Но следует понимать следующее. Все это это 1. модель 2. сферического (т.е декартова, конечно) 3. даже не коня, а копыта на правой ноге (изолированной пары азотистых оснований) 4. в вакууме в буквальном смысле (а вы попробуйте к числу уравнений для описания основания добавить еще сотню для описания воды). 5. между этой моделью и нобелевской премией за лекарство от рака, о которой нам так много рассказали журналисты, еще где-то начать и кончить, причем начинать можно было еще во времена Крика, да, собственно и начали еще тогда, да, собственно, и результаты какие-то получили за 50-то лет, а вы думали, тут херней занимаются? Короче, проведены хорошие расчеты для интересной, но очень узкой проблемы, которые таки да, пригодятся узким и скучным специалистам и все бы было хорошо, если бы не было, как всегда. Такие дела.PS Пользуясь случаем хочу передать привет своей бывшей девушке, которая занималась именно этими расчетами 20 лет назад - могли бы уже начинать за ее гипотетическую нобелевку бухать перед телевизором. Все, кажется я вызвал таки дьявола, пойду прятаться в стиральную машинку или отращивать рога посредством мутагенеза.UPD По мотивам комментов - уточню, что если рассматривать вопрос именно в контексте возникновения рака,так причины его возникновения могут быть и вообще совсем другими, к которым эта длинная история вообще ни при чем.
Пожаловаться
Комментариев (0)
Популярные заметки emmamarta
Реклама